隨着中國人口老齡化加劇，阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）和其他失智症患者人群不斷增大。在阿爾茲海默病患者的大腦中，常伴隨有毒性的β澱粉樣蛋白（Aβ）的聚集，靶向清除Aβ毒性蛋白是極具前景的阿爾茲海默病藥物研發策略。

    北京時間1月31日零時，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所研究員詹陽團隊在《神經元》發表最新研究成果。研究團隊開發了一種神經調控策略，可靶向調控小膠質細胞，並實現阿爾茲海默病相關病理蛋白的清除，在此過程中，團隊創新性地提出了神經保護策略，在清除大腦中Aβ毒性蛋白的同時，也避免了其他有用的神經元受到損傷。

    該研究中，深圳先進院腦所研究員詹陽為論文通訊作者。深圳先進院腦所、中國科學院大學博士生呂澤中為論文第一作者。深圳先進院腦所副研究員洪偉、合成所研究員李楠及瑞士洛桑大學教授Rosa C. Paolicelli、中山大學中山醫學院教授李勃興、北京大學深圳研究生院教授周強為該研究共同作者。深圳先進院為該成果第一單位。

    「小膠質細胞的調控方法有限，該研究給出一種光遺傳調控小膠質細胞的有效刺激方法，發現刺激小膠質細胞可以增強它們的吞噬功能，加快清除阿爾茲海默病中的Aβ毒性蛋白。該研究給出了一種神經保護新策略的可能，有助於對阿爾茲海默病病理機制的理解和治療策略開發。」中國科學院院士、浙江大學教授段樹民對該成果評價道。

論文上線截圖

    光調控大腦「衛士」 清除AD毒性蛋白

    免疫細胞作為防止病毒、細菌等病原體入侵人體的「衛士」，是免疫系統中不可或缺的組成部分。小膠質細胞是大腦中樞神經系統中最主要的免疫細胞類型，其主要功能是監測和清除有害物質，如細菌、病毒和死亡或受損的神經細胞。

    在阿爾茲海默病患者的大腦中，常伴隨着Aβ毒性蛋白聚集這一現象。而以往的研究發現，小膠質細胞在Aβ毒性蛋白聚集中發揮作用，但對於靶向動態調控小膠質細胞是否可以影響Aβ聚集及其同神經元之間的關聯尚不明確。

    另一方面，傳統的神經調控方法大多針對神經元進行操作，針對膠質細胞開展神經調控與探究內在調控機理的相關研究目前較少。

    對此，研究團隊成功建立了一套在體外和體內特異性去極化激活小膠質細胞的方法。研究團隊首先通過光遺傳手段激活小膠質細胞，發現小膠質細胞去極化可以促進腦實質中Aβ毒性蛋白的清除。

    「在神經細胞中，去極化會導致神經元動作電位的產生，這是神經細胞興奮時的一種電位變化。去極化是一種非常重要的生理過程，它可以影響許多細胞的功能和代謝。」論文第一作者呂澤中解釋道。

    另一方面，研究團隊在小鼠模型實驗中證明，通過在小鼠大腦的腦區中植入光纖，發現光遺傳激活小膠質細胞可以導致光照區域的細胞數量、形態發生明顯變化。光遺傳調控針對小膠質細胞具有靶向性和特異性，非光照區域的小膠質細胞沒有變化，神經元和星形膠質細胞也不受到影響。

    歷時五年 解決「雙刃劍」難題

    2019年，詹陽團隊開始探索穩定操控小膠質細胞的神經調控策略，通過靶向調控小膠質細胞達到對相關神經退行性疾病的治療效果。然而，想要特異性精準調控小膠質細胞並非易事。

    「小膠質細胞作為大腦的免疫細胞，穩定操控該類型細胞具有不確定性的困難。」詹陽介紹，在深入探究光遺傳調控的機制研究中，他們發現，通過光遺傳手段激活小膠質細胞不僅可以有效促進腦中Aβ毒性蛋白的清除，但同時也會增強對神經突觸的消除，對其他有用的神經元造成損傷。

    「不同時長的光刺激帶來不同的激活效果，刺激時間越長，小膠質細胞會包裹更多的神經突觸。就像『雙刃劍』一樣，如何即清除有毒的Aβ蛋白，又保護神經元突觸，是我們在研究過程中遇到的最大困難。」詹陽說道。

    研究團隊在探究機理時發現，光刺激小膠質細胞導致神經突觸丟失同時，而補體通路分子——C1q升高，且與神經突觸形成了更緊密的關聯，提示小膠質細胞通過C1q介導神經突觸丟失。

    為進一步解決「雙刃劍」難題，在阿爾茲海默病小鼠模型中，研究團隊運用光遺傳手段激活小膠質細胞的同時，抑制補體通路分子C1q，不僅可以清除阿爾茲海默病小鼠模型大腦中的Aβ毒性蛋白，且不會發生神經突觸被吞噬的現象。

    基於此，該研究建立了一種靶向小膠質細胞的神經調控方法，揭示了小膠質細胞介導的兩條獨立吞噬路徑，分別作用於毒性蛋白和神經突觸，為神經退行性疾病中的毒性蛋白聚集治療提供了新思路和新策略。

    詹陽介紹，下一步，研究團隊將圍繞光刺激小膠質細胞，深入研究小膠質細胞吞噬能力增加的機制。同時，團隊還將開發多種神經調控策略，通過多策略聯合的方式，在其他神經退行性疾病中進行嘗試。（記者 林麗青）

    頂圖：研究團隊（左三為論文通訊作者詹陽，右一為論文第一作者呂澤中） 深圳先進院腦所供圖