新冠肺炎疫情給世界各國造成了重大經濟和生命財產損失，新冠病毒的未來演化趨勢如何？病毒的致病能力將如何變化？這些一直是公眾關注的問題。近日，深圳華大生命科學研究院與香港大學生物醫學院等團隊合作，研究發現細胞代謝壓力或使新冠病毒毒力變弱。相關研究成果《A path towards SARS-CoV-2 attenuation: metabolic pressure on CTP synthesis rules the virus evolution》於10月30日發表於國際期刊《Genome Biology and Evolution》。
新冠病毒基因組的胞嘧啶含量呈下降趨勢
華大港大最新研究成果登國際期刊
目前，科學家已發現七種人類冠狀病毒，其中三種可引起致命呼吸系統疾病，包括嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合症冠狀病毒（MERS-CoV）及新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），其餘四種季節性流行的冠狀病毒通常只引起感冒症狀，不會造成嚴重疾病。
為了解不同類型冠狀病毒的基因組特徵差異，深圳華大生命科學研究院與香港大學生物醫學院等機構組成的研究團隊挑選了89條不同種類的冠狀病毒全基因組，進行鹼基組成和密碼子使用偏好分析，發現冠狀病毒基因組的胞嘧啶含量普遍偏低，並且蛋白編碼區避免使用第三號位為胞嘧啶的密碼子。有趣的是，四種在人群中長期流行的冠狀病毒胞嘧啶含量在13.0%到16.7%之間，比短期流行的冠狀病毒（SARS-CoV, 20.0%;MERS-CoV, 20.3%; SARS-CoV-2, 18.4%）要低。
據此，研究團隊提出了一個疑問：新冠病毒在持續進化中，基因組的胞嘧啶含量是否會下降，逐漸與長期流行的冠狀病毒相類似？研究人員隨後收集了公共數據庫發表的2574條全基因組序列（採樣時間為2019年12月24日至2020年4月17日），對鹼基組成的變化趨勢進行分析。結果表明：在持續傳播的過程中，新冠病毒編碼區的胞嘧啶含量的確在逐漸下降。
新冠病毒基因組的胞嘧啶含量呈下降趨勢
基於以上觀測結果，研究團隊首次從代謝層面闡述了新冠病毒在利用宿主資源時所遇到的瓶頸。
三磷酸胞苷（CTP）是冠狀病毒生物合成過程的重要組分，其涉及四個重要的合成過程：1）病毒RNA基因組合成；2）病毒囊膜合成（基於胞嘧啶的脂核苷前體為脂質合成所必需）；3）病毒蛋白糖基化（需要CTP依賴的長醇磷酸）；4) 宿主tRNA合成（人類tRNA的3'末端CCA，必須基於CTP和ATP重新合成）。
由於CTP的從頭合成必須通過三磷酸尿苷（UTP）進行，其在宿主細胞中的可用性與另外三種核苷三磷酸酯相比，受到極大限制。CTP局限導致的複製瓶頸可能解釋了天然抗病毒蛋白viperin的作用機制，該蛋白可以將CTP轉化為ddhCTP，而ddhCTP可以終止RNA鏈的延伸，抑制RNA病毒基因組複製。研究團隊指出，對於新冠病毒演化及代謝相關的進一步研究可以為抗病毒藥物的研發提供新思路。
新冠病毒胞嘧啶含量與致病力變化趨勢仍需實驗驗證
文章通訊作者之一，法國科學院院士、分子生物學家Antoine Danchin教授提出猜想：在冠狀病毒RNA基因組大量複製的過程中，UTP可能被錯誤地用來替代CTP，使基因組的胞嘧啶含量下降而尿嘧啶含量上升。新冠病毒基因組核苷酸組成可能逐漸趨同於季節性流行的人類冠狀病毒。由於密碼子的簡併性，短期的胞嘧啶含量變化可能並不會影響病毒蛋白序列，但在長期的演化過程中，該代謝瓶頸可能導致新冠病毒的致病能力逐漸變弱。值得注意的是，該新冠病毒胞嘧啶含量與致病力變化趨勢相關的假說，仍需進一步的實驗驗證。
除了上述對新冠病毒演化趨勢的研究，深圳華大生命科學研究院還與多家單位聯合科研攻關，開發了針對新冠病毒的高通量測序方法，並使用多重PCR擴增子測序對新冠復陽病人的病毒特徵進行了探究，證明了新冠病人復陽期間的病毒來自於初次感染，且其肛拭子中的病毒可能具備感染活性，該研究成果指出了新冠肺炎康復患者出院初期隔離的重要性，為新冠肺炎防控策略的制定提供了科學參考依據。（記者 林麗青）
